Antigamente a cidade de São Sebastião era habitada por índios Tupiniquins e Tupinambás, que tinha a serra de Boiçucanga, localizada 30 km ao sul de São Sebastião, como uma divisa natural de seus territórios.

O nome da cidade foi originado pois no dia em que os colonizadores passaram ao lado da Ilha de São Sebastião, atual Ilhabela, no dia 20 de Janeiro de 1502 era o dia do santo São Sebastião, originando assim o nome da cidade.

A ocupação portuguesa surgiu com o Início da História do Brasil, após a divisão do território em Capitanias Hereditárias. Diogo de Unhate, Diogo Dias, João de Abreu, Gonçalo Pedroso e Francisco de Escobar Ortiz foram os pioneiros na povoação da região, desenvolvendo o local com agricultura e pesca. Nesta época as dezenas de engenhos de cana de açúcar, eram os responsáveis por um maior desenvolvimento econômico e a caracterização como núcleo político e habitacional. Possibilitando assim a emancipação político administrativa de São Sebastião em 16 de março de 1636.

Em 1639, foi elevada à categoria de Vila, tornando-se parte ativa do sistema colonial. A Ilha e seu povoado só foram elevados à Vila em 1806, onde ganhou o nome Vila Bela da Princesa.

As primeiras ordens religiosas a se estabelecerem em São Sebastião foram: a Franciscana, que em 1650-59 fundou no bairro de São Francisco, o Convento de Nossa Senhora do Amparo, e a Carmelita, que pela época se estabeleceu na fazenda do Guaecá.

O desenvolvimento da região levou a criação das capelas de São Gonçalo e de nossa Senhora da Conceição de Boiçucanga. Em 1722, foi descoberto ouro em São Sebastião, mas com o apogeu da extração de metais preciosos nas Minas Gerais, entre 1720 e1780, fizeram com que São Sebastião enriquece-se em função do movimento do porto, que além de escoadouro legal do ouro vindo de Minas, tornou-se centro ativo de contrabando, e do fornecimento dos alimentos necessários a população mineira, dando um grande impulso a agricultura local.

Sua vida cultural era desvinculada de qualquer escolaridade oficial. A primeira escola publica para o ensino primário foi criada apenas em 1811, onde até então as primeiras letras eram ensinadas por padres e alguns professores particulares.